Strateġiji multipli meħtieġa biex Jipprevjenu, Eradika l-Infezzjoni
L- istorja tal-iżvilupp tal-vaċċin tal-HIV kienet ikkaratterizzata minn ħafna ostakli u diżappunti, b'kull "avvanz" apparenti li ppreżentat aktar sfidi u ostakoli biex tingħeleb. Ħafna drabi jidher li għal pass 'il quddiem ir-riċerkaturi jieħdu, ostakolu mhux previst jpoġġihom lura b'wieħed jew sa żewġ passi.
F'xi modi, hija evalwazzjoni ġusta, peress li għad għandna tara kandidat vijabbli vijabbli.
Min-naħa l-oħra, fix-xjenzati, fil-fatt, għamlu passi kbar f'dawn l-aħħar snin, u kisbu għarfien akbar tad-dinamika kumplessa tal-infezzjoni tal-HIV u r-rispons tal-ġisem għal infezzjoni bħal din. Allura tħawwad huma dawn l-avvanzi li xi wħud issa jemmnu li tilqima tista 'tkun possibbli fil-15-il sena li ġejjin (fosthom, il-Premju Nobel u l-co-discoverer tal-HIV Françoise Barré-Sinoussi ).
Kemm jekk tilqima bħal din se tkun affordabbli, sikura, u faċli biex tamministra u tqassam lil popolazzjoni dinjija għad trid titqies. Imma dak li nafu żgur huwa li numru ta 'ostakli ewlenin se jkollhom jiġu solvuti jekk xi kandidat bħal dan imur lil hinn mill-istadju tal-prova tal-kunċett.
3 modi li l-HIV jiffaċċja l-isforzi tat-tilqim
Mill-aspett l-iktar fundamentali, l-isforzi biex tiġi żviluppata vaċċin ta 'l-HIV ġew imfixkla mid-diversità ġenetika tal-virus innifsu. Iċ- ċiklu ta 'replikazzjoni ta' l-HIV mhux biss huwa mgħaġġel (ftit aktar minn 24 siegħa) iżda huwa suxxettibbli għal żbalji frekwenti, li joħloq kopji mibdula minnu nnifsu li jingħaqdu ma 'razez ġodda billi l-virus jgħaddi minn persuna għal oħra.
L-iżvilupp ta 'vaċċin waħdieni li kapaċi jeqred aktar minn 60 razez ta' dominanti kif ukoll l-għadd kbir ta 'razez rikombinanti u fuq livell globali isir aktar ta' sfida meta l-vaċċini konvenzjonali jistgħu jipproteġu biss kontra numru limitat ta 'razez virali.
It-tieni nett, il-ġlieda kontra l-HIV titlob rispons b'saħħtu mis-sistema immuni, u dan għal darb'oħra fejn is-sistemi jonqsu.
Tradizzjonalment, ċelluli bojod tad-demm speċjalizzati msejħa ċelloli T CD4 jibdew ir-rispons billi juri ċ-ċelluli li joqtlu s-sit tal-infezzjoni. Ironikament, dawn huma ċ-ċelluli li l-miri ta 'l-HIV għall-infezzjoni. B'dan il-mod, l-HIV jiffaċilita l-abbiltà tal-ġisem li jiddefendi lilu nnifsu billi l-popolazzjoni CD4 hija sistematikament mnaqqsa, u dan jirriżulta fit-tqassim eventwali tad-difiżi msejħa eżawriment immuni .
Fl-aħħarnett, l-eradikazzjoni tal-HIV hija mxekkla mill-abbiltà tal-virus li jaħbi mid-difiżi immuni tal-ġisem. Ftit wara l-infezzjoni, filwaqt li HIV ieħor qiegħed jiċċirkola b'mod liberu fid-demm, sottosett ta 'virus (imsejjaħ provirus ) jidħol fih f'santarji ċellulari moħbija (imsejħa ġibjuni moħbija ). Ladarba ġewwa dawn iċ-ċelluli, l-HIV huwa protett mis-sejbien. Minflok ma jinfetta u joqtol iċ-ċellula ospitanti, l-HIV moħbi sempliċement jaqsam flimkien mal-ospitant bil-materjal ġenetiku tiegħu intatt. Dan ifisser li anke jekk l-HIV li jiċċirkola ħielsa huwa eradikat, il-virus "moħbi" bħala l-potenzjal li jirreaġixxi u jibda l-infezzjoni mill-ġdid.
Ostakoli biex Jingħelbu
Kien jidher ċar fis-snin riċenti li jingħelbu dawn l-ostakoli se titlob strateġija b'ħafna linji u li approċċ uniku mhux probabbli se jilħaq l-għanijiet meħtieġa biex jiġi żviluppat vaċċin sterilizzat.
Il-komponenti ewlenin ta 'din l-istrateġija għandhom, għalhekk, ikollhom jindirizzaw:
- modi biex tiġi newtralizzata l-għadd kbir ta 'razez ġenetiċi ta' l-HIV
- modi biex tinħoloq ir-rispons immuni xieraq meħtieġ għall-protezzjoni
- modi kif tinżamm l-integrità tas-sistemi immunitarji
- modi biex jitneħħa u joqtol vajrusijiet moħbija
Qed isir progress fuq bosta minn dawn l-istrateġiji proposti, b'livelli differenti ta 'effettività u suċċess, u jistgħu jiġu ddefiniti bejn wieħed u ieħor kif ġej:
Stimulazzjoni ta 'Rispons Immuni "" Ġeneralment Newtralizzanti "
Fost in-nies li jgħixu bl-HIV, hemm sottogrupp ta 'individwi magħrufa bħala kontrolluri ta' elite (ECs) li jidhru li għandhom reżistenza naturali għall-HIV .
F'dawn l-aħħar snin, ix-xjentisti bdew jidentifikaw il-mutazzjonijiet ġenetiċi speċifiċi li jemmnu jagħtu lil dan ir-rispons naturali u protettiv. Fosthom hemm subsett ta 'proteini difensivi speċjalizzati magħrufa bħala antikorpi li jinnewtralizzaw b'mod wiesa' (jew bNAbs) .
L-antikorpi jiddefendu l-ġisem kontra aġent speċifiku li jikkawża l-mard (patoġenu). Ħafna minnhom huma antikorpi li jinnewtralizzaw b'mod wiesa ', li jfisser li joqtlu biss wieħed jew bosta tipi ta' patoġeni. B'kuntrast, bNAbs għandhom il-kapaċità li joqtlu firxa wiesgħa ta 'varjanti tal-HIV - sa 90% f'xi każijiet - u b'hekk jillimitaw il-kapaċità tal-virus li jinfetta u jinfirex.
Sal-lum, ix-xjentisti għad iridu jidentifikaw mezz effettiv biex jikkawżaw rispons bNAb għal livelli fejn jista 'jitqies bħala protettiv, u li rispons bħal dan x'aktarx jieħu xhur jew anke snin biex jiżviluppaw. Il-komplikazzjoni ta 'kwistjonijiet saħansitra iktar hija l-fatt li għadna ma nkunux nafu jekk l-istimulazzjoni ta' dawn il-BNAs tista 'tkun ta' ħsara, kemm jekk dawn jistgħu jaġixxu kontra ċ-ċelloli tal-ġisem stess u jiċħdu kwalunkwe trattament ta 'benefiċċju.
Ma 'dak li ntqal, qed tingħata ħafna attenzjoni lill-inokulazzjoni diretta ta' BNAbs f'persuni b'infezzjoni stabbilita ta 'l-HIV. Wieħed tali bNAb, magħruf bħala 3BNC117, jidher mhux biss biex jimblokka l-infezzjoni ta 'ċelloli ġodda iżda wkoll biex jiċċara ċ-ċelloli infettati bl-HIV. Approċċ bħal dan jista 'xi darba jippermetti approċċ alternattiv jew komplementari għat-terapija għal persuni diġà infettati bil-virus.
Iż-Żamma jew ir-Restawr ta 'Integrità Immuni
Anki jekk ix-xjentisti setgħu effettivament iwasslu għall-produzzjoni ta 'bnib, x'aktarx ikun jeħtieġ rispons immuni b'saħħtu. Din hija meqjusa sfida ewlenija peress li l-HIV innifsu jikkawża tnaqqis immuni billi joqtol attivament iċ-ċelluli T "CD helper".
Barra minn hekk, l-abbiltà tal-ġisem li jiġġieled l-HIV b'ċelluli T hekk imsejħa "qattiel" CD8 jixbah bil-mod il-mod hekk kif il-ġisem jgħaddi dak li hu magħruf bħala eżawriment immuni . Waqt infezzjoni kronika, is-sistema immunitarja se tirregola ruħha b'mod kostanti biex tassigura li mhix stimolata żżejjed (li tikkawża marda awtoimmuni) jew mhux imqabbla (li tippermetti li l-patoġeni jinfirxu mingħajr xkiel).
Partikolarment waqt infezzjoni tal-HIV fuq perjodu ta 'żmien twil, l-attivazzjoni mhux mixtieqa tista' tirriżulta meta ċ-ċelloli CD4 jiġu eliminati progressivament u l-ġisem isir inqas kapaċi li jidentifika l-patoġenu (sitwazzjoni simili għal dik tal-pazjenti bil-kanċer). Meta jiġri dan, is-sistema immunitarja involontarjament "tpoġġi l-brejkijiet" fuq rispons xieraq, u b'hekk hija inqas u inqas kapaċi tiddefendi ruħha.
Ix-xjentisti fl-Università ta 'Emory bdew jesploraw l-użu ta' antikorpi kklownjati msejħa ipilimumab , li jista 'jkun li "jirrilaxxa l-brejkijiet" u jsaħħaħ il-produzzjoni taċ-ċelluli T CD8.
Waħda mill-biċċiet ta 'riċerka l-aktar milqugħa b'entużjażmu, attwalment fil-provi primati, tinvolvi l-użu ta' "qoxra" b'diżabilità ta ' virus tal-herpes komuni msejjaħ CMV li fih jiddaħħlu frammenti li ma jikkawżawx mard ta' SIV (il-verżjoni primarja tal-HIV) . Meta l-individwi jiġu inokulati ma 'CMV modifikat ġenetikament, il-ġisem irrisponda għall-infezzjoni "mock" billi jaċċellera l-produzzjoni taċ-ċelluli T CD8 biex jiġġieled dak li jemmnu dak li huma jemmnu li huma SIV.
Dak li jagħmel il-mudell CMV partikolarment konvinċenti huwa l-fatt li l-virus tal-herpes mhux eliminat mill-ġisem, bħal virus tal-kesħa, iżda jżomm ir-replikazzjoni fuq u fuq. Jekk dan jikkonferixxi protezzjoni immuni fit-tul għad irid jiġi ddeterminat, iżda jipprovdi provi konvinċenti tal-kunċett.
Clearing u Qtil tal-HIV Latent
Wieħed mill-ikbar ostakoli għall-iżvilupp ta 'vaċċin tal-HIV huwa l-ħeffa li biha l-virus jista' jistabbilixxi ġibjuni moħbija li jevadu l-iskoperta immuni. Huwa maħsub li dan jista 'jiġri kemm jista' jkun erba 'sigħat f'każ ta' trażmissjoni tas-sess anali, li jiċċaqlaq malajr mis-sit ta 'infezzjoni għall-lymph nodes - sa erbat ijiem f'tipi oħra ta' trasmissjoni sesswali jew mhux sesswali .
Sal-lum, aħna lanqas ma ninsabu kompletament ċert dwar kemm estensivi jew kbar dawn il-ġibjuni ma jistgħu jkunu u lanqas il-potenzjal tagħhom li jagħmlu rebound virali (jiġifieri, ritorn tal-virus) f'dawk li nħassu li nħelsu mill-infezzjoni.
Uħud mill-biċċiet ta 'riċerka l-aktar aggressivi llum jinvolvu strateġija hekk imsejħa "kick-kill" bl-użu ta' aġenti stimulanti li jistgħu "jqanqlu" l-HIV moħbi mill-ħabi, u b'hekk jippermettu aġent sekondarju jew strateġija biex "joqtol" il-virus li għadu kif ġie espost.
F'dan ir-rigward, ix-xjentisti kellhom xi suċċess billi użaw mediċini msejħa inibituri HDAC, li tradizzjonalment intużaw biex jikkuraw l-epilessija u l-mard tal-burdata. Filwaqt li l-istudji wrew li d-drogi HDAC aktar ġodda huma kapaċi li "jattivaw" il-virus inattiv, ħadd għadu ma rnexxilux jikklerja l-ġibjuni jew saħansitra jnaqqas id-daqs tagħhom. Bħalissa hemm tħassib dwar l-użu kombinat tal-HDAC u aġenti oħra ġodda tad-droga (jinkludu PEP005 , użat biex jikkura tip ta 'kanċer tal-ġilda relatat max-xemx).
Iktar problematiku, madankollu, huwa l-fatt li l-inibituri HDAC jistgħu potenzjalment jikkawżaw tossiċità u s-soppressjoni tar-risponsi immuni. Bħala riżultat, ix-xjentisti qegħdin ukoll iħarsu lejn klassi ta 'mediċini, imsejħa agonisti TLA, li jidhru li jistgħu jistimulaw reazzjoni immuni aktar milli "jixegħlu" il-virus milli jaħbi. L-istudji bikrija tal-primate kienu promettenti, mhux biss bi tnaqqis li jista 'jitkejjel tal-ġibjuni moħbija iżda żieda sinifikanti fl-attivazzjoni taċ-ċelluli "qattiel" CD8.
> Sorsi:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Tilqim ta 'l-HIV: Avvanzi reċenti, Żbalji attwali, u Direzzjonijiet Futuri." Ġurnal ta 'Riċerka dwar l-Immunoloġija. April 25, 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Studju tal-Kontroll ta 'l-HIV Elite (MMA-0951)." L-Università Rockefeller; New York, NY; 9 ta 'Frar, 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "It-terapija bl-HIV-1 b'antikorp monoklonali 3BNC117 toħloq rispons immuni ospitanti kontra l-HIV-1." Xjenza. 5 ta 'Mejju 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inibituri ta 'Histone Deacetylase jfixklu l-Eliminazzjoni ta' Ċelloli Infettati bl-HIV permezz ta 'T-Linfokiti Ċitotossiċi . " Patoġeni PLoS . Awissu 14, 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) u TLR9 Agonists Jikkooperaw biex itejbu l-Envelopp HIV-1 Reazzjonijiet tal-Antikorpi f'Rhesus Macaques." Ġurnal tal-Viroloġija. Marzu 2014; 88 (6): 3329-3339.