F'nofs l-2017, Merck ħabbret riżultati favorevoli bil-prova REVEAL tagħhom, studju ta 'riżultati pivotali mad-droga investigattiva tagħhom, anacetrapib. Anacetrapib huwa mfassal biex iżid il- livelli tal- kolesterol HDL (livelli ta 'kolesterol "tajjeb"). L-istqarrija għall-istampa ta 'Merck iddikjarat li, meta miżjuda mat -terapija tal-istatin , anacetrapib naqqas b'mod sinifikanti l-inċidenza ta' avvenimenti kardjovaskulari f'pazjenti li kienu f'riskju għoli għal mard tal-qalb .
It-tħabbira saret bħala sorpriża kbira għall-biċċa l-kbira tal-kardjologi.
Għaliex Surprise?
Anacetrapib huwa inibitur tal-proteina tat-trasferiment tal-ester tal-kolesterol (CETP), klassi ta 'mediċini speċifikament iddisinjata biex iżżid ħafna l-livelli ta' HDL kolesterol fid-demm. Minħabba li l-livelli għolja ta 'kolesterol HDL ilhom assoċjati ma' riskju kardjovaskulari mnaqqas, l-esperti ilhom jemmnu li mediċini li inibixxu CETP jistgħu jkunu ta 'benefiċċju kbir f'persuni li r-riskju kardjovaskulari tagħhom huwa għoli.
Għaldaqstant, mid-disgħinijiet diversi kumpaniji tad-droga nefqu biljuni ta 'dollari jiżviluppaw u ttestjaw bosta inibituri CETP. Kemm l-esperti kardjovaskulari kif ukoll l-investituri kienu kważi unanimi fil-ħsieb li mill-inqas ftit mill-inibituri tas-CETP isiru burdata kbira.
Ma rriżultax b'dan il-mod. Fil-fatt, għal diversi snin qabel it-tħabbira tal-Merck tal-2017, l-inibituri tas-CETP ġew meqjusa universalment bħala wieħed mill-aktar "busts" għaljin fl-istorja farmaċewtika.
Anke b'dikjarazzjoni preliminari ta 'suċċess ta' Merck b'anacetrapib, bosta esperti jibqgħu xettiċi li l-inibituri ta 'CETP in ġenerali, jew anacetrapib b'mod partikolari, ikollhom ħafna impatt pożittiv fuq il-ħajja tan-nies, jew fuq il-profitti tal-kumpanija tad-droga.
Storja qasira tal-Inibituri tas-CETP
L-inibizzjoni ta 'l-enżima CETP saret mira attraenti għal dawk li jfasslu d-droga fis-snin 90, meta kien jaf li l-annimali gerriema li m'għandhomx CETP kellhom livelli għoljin ta' HDL u reżistenza għall- aterosklerożi .
Ftit wara (ladarba r-riċerkaturi bdew ifittxuhom), ġew identifikati diversi persuni li kellhom mutazzjonijiet fil-ġene CETP tagħhom li rriżultaw li kienu assoċjati ma 'livelli għoljin ta' HDL u riskju mnaqqas ħafna ta ' mard tal-arterji koronarji (CAD) .
L-implikazzjoni kienet ovvja: Sempliċement iddisinja mediċini li jinibixxu CETP, u int se żżid il-livelli ta 'HDL u b'hekk tnaqqas il-mard kardjovaskulari. Bi sforz kbir u bi spejjeż kbar, bosta kumpaniji tad-drogi nedew programmi kbar biex jagħmlu dan. U sa nofs is-sena 2000, intużaw testijiet kliniċi b'bosta inibituri CETP promettenti, għal fanfari kbir u l-għadd entużjastiku ta 'tiġieġ imfaqqsa minn qabel.
Allura s-sorpriża kienet reali meta, għal aktar minn għaxar snin, ir-riżultati ta 'provi kliniċi b'inibituri tas-CETP kienu (jiġifieri l-inqas) diżappuntanti.
L-ewwel mediċina li falla kienet torċetrapib (Pfizer), fl-2006. Fil-prova ILLUMINATE, persuni minn popolazzjoni ta 'riskju għoli ġew randomised biex jirċievu torcetrapib jew plaċebo (flimkien ma' statin). L-inibitur tas-CETP deher li jagħmel dak li kulħadd ried jagħmel: in-nies li rċevew torcetrapib kellhom żieda ta '72 fil-mija fil-livelli ta' HDL, u tnaqqis ta '24 fil-mija fil-kolesterol LDL-hekk kien antiċipat tnaqqis kbir f'avvenimenti kardjovaskulari.
Madankollu, ġara l-oppost. Sa tmiem l-istudju, persuni randomized għal torcetrapib fil-fatt kellhom żieda ta '25 fil-mija f'avvenimenti kardjovaskulari, u żieda ta' 58 fil-mija fl-imwiet. Pfizer malajr abbandunat torcetrapib.
L-esperti esprimew sorpriża estiża u sorpriża b'din ir-riżultat negattiv. Is-sorpriża rrikorriet għar-riżenja fis-snin ta 'wara, minħabba li inibituri CETP oħra li qegħdin jiżviluppaw naqsu wkoll milli jtejbu r-riżultati, minkejja li jipproduċu żidiet kbar ħafna fil-kolesterol HDL.
Fl-2012, Hoffman-La Roche waqqaf l-iżvilupp tal-inibitur CETP tagħhom, dalcetrapib, meta analiżi interim tal-prova klinika kbira tagħhom ma wriet l-ebda benefiċċju kliniku.
U fl-2015 Eli Lilly waqqaf l-iżvilupp tagħhom ta 'evacetrapib, għall-istess raġuni.
Sal-2015, kważi kulħadd jemmen li l-insegwiment tal-inibituri CETP sar sqaq blind. Tabilħaqq, Merck ikkunsidra li waqqaf il-prova REVEAL tagħhom ma 'anacetrapib dak iż-żmien, imma finalment ġie elett biex ikompli għaddej.
Sa meta Merck għamlet it-tħabbira ta 'Ġunju, 2017, kien is-suċċess apparenti ta' inibitur CETP, mhux in-nuqqas tiegħu, li rriżulta bħala sorpriża.
Jew il-Mixja, ħadd ma għandu jkun verament sorpriż
Jekk irridu nagħtu ħarsa mill-qrib lejn dak li hu magħruf dwar il- lipoproteini HDL u CETP, ir-riżultati "sorprendenti" li dehru b'diversi inibituri tas-CETP ma jkunux tant ta 'sorpriża.
Jirriżulta li l-azzjonijiet tal-enzima CETP huma kumplessi ħafna, u għandu effetti varji mhux biss fuq il-kolesterol HDL, iżda wkoll fuq il-kolesterol LDL, u fuq aspetti oħra tal-metaboliżmu tal-lipidi. Minħabba din il-kumplessità, tassew ma jistax jiġi mbassar qabel ma jittieħed dak l-effett li se jkollu tnaqqis fl-enzima CETP fuq riżultati kliniċi. Il-letteratura tar-riċerka fil-fatt tipprovdi ħafna evidenza li l-inibizzjoni CETP tista 'tagħmel l-affarijiet agħar taħt ċerti ċirkostanzi.
Per eżempju, filwaqt li (kif innotajt) xi nies bi tnaqqis ġenetiku fl-attività tas-CETP għandhom livelli għoljin ta 'HDL u riskju mnaqqas ta' mard kardjovaskulari, jirriżulta li oħrajn li għandhom tnaqqis ġenetiku tat-tip differenti f'CETP għandhom livelli għoljin ta 'HDL iżda riskju akbar ta 'mard tal-qalb. Jidher li l-enzima CETP kultant tista 'tippromwovi, u xi kultant tipproteġi minn, aterosklerożi mgħaġġla, skond il-profil ġenetiku ta' persuna, fuq l-istat metaboliku tagħhom, u probabbilment fuq fatturi oħra.
Biex juri dan il-punt, ir-riċerkaturi jidhru li identifikaw sottogrupp ta 'persuni mill-prova ILLUMINATE li kellhom ċertu profil ġenetiku, li fih torcetrapib naqqas ir-riskju kardjovaskulari (minkejja l-fatt li din il-mediċina marret għall-agħar fir-riżultati fil-popolazzjoni totali). Forsi l-użu b'suċċess ta 'inibituri tas-CETP ikun jeħtieġ l-għażla bir-reqqa tal-pazjenti, bl-użu ta' profili ġenetiċi u / jew metaboliċi.
Il-punt hu li s-suċċess jew il-falliment tal-inibizzjoni tas-CETP huwa kumpless u multifactorjali, u kull min jallega li jkun "sorpriż" minn riżultati kliniċi b'xi wieħed minn dawn il-mediċini x'aktarx jonqos milli jifhem kemm hi kumplikata din il-problema qed tirriżulta.
Se Anacetrapib Jirriżulta li jkun Deal Big?
Fil-prova REVEAL, aktar minn 30,000 persuna b'mard vaskulari aterosklerojku ġew randomised biex jirċievu anacetrapib flimkien ma 'atorvastatin jew atoravstatin b'doża għolja waħedhom. Wara erba 'snin, kien hemm tnaqqis ta' 9% fir-riskju kardjovaskulari f'dawk li kienu qed jirċievu anacetrapib. Ir-riżultat imkejjel fl-istudju REVEAL kien kompost minn mewt minn CAD, attakk tal-qalb u rekwiżit għal revascularization tal-arterja koronarja (jiġifieri, bypass surgery u / jew stent ). Madankollu, ma kien hemm l-ebda tnaqqis fil-mortalità totali.
Fi stqarrija għall-istampa, Merck indika li se "tikkunsidra jekk għandhiex fajl" għall-approvazzjoni tad-droga mal-FDA. Dan ir-retikenn apparenti huwa rari għal stqarrija għall-istampa ta 'kumpanija tad-droga li tħabbar prova klinika ta' suċċess. Huwa probabbli rikonoxximent taċitu li l-kobor tal-benefiċċju minn anacetrapib jidher kemmxejn marġinali, għallinqas meta mqabbel ma 'riskji mhux magħrufa minn terapija fit-tul ma' din id-droga.
Anacetrapib jinħażen għal perjodi twal ta 'żmien fiċ-ċelloli tax-xaħam, u għalhekk jibqa' fil-ġisem għal żmien twil. Dan jista 'jkun ta' tħassib kbir jekk, ngħidu aħna, tossiċità rari iżda serja eventwalment tiġi skoperta. Dan il-fattur huwa wieħed li l-kumpanija jkollha "tqis" billi tiddeċiedi jekk timxix 'il quddiem.
Għalhekk jidher dubjuż li Merck jistenna affarijiet kbar minn din il-mediċina, u jidher partikolarment improbabbli li anacetrapib fl-aħħar isir l-inibitur CETP ta 'suċċess li kulħadd kien mistenni darba.
Dritt issa jidher li huwa aktar probabbli li anacetrapib jista 'jsir, jekk xejn, aġent speċjalizzat fl-immaniġġjar ta' riskju kardjovaskulari.
Kelma Minn
It-tħabbira ta 'Merck ta' riżultat ta 'suċċess fil-kliniċi tagħhom bl-inibitur CETP anacetrapib, filwaqt li tħeġġeġ, għandha titqies b'mod prudenti f'dan il-ħin.
Minħabba l-istorja diżappuntanti ta 'inibituri oħra tas-CETP, uħud mill-partikolaritajiet ta' din il-mediċina partikulari, u l-fatt li Merck stess tidher li għadha mhux iddeterminata dwar il-mediċina, m'għandniex nagħmlu wisq eċċitati f'dan il-punt dwar anacetrapib bħala mod ġdid importanti biex tnaqqas ir-riskju kardjovaskulari .
> Sorsi:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. Inibizzjoni ta 'CETP: Ħtif fil-Passat u Tama tal-Futur. Studji dwar il-Mediċina Klinika: Kardjoloġija 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Il-Grupp Kollaborattiv HPS3-TIMI55-REVEAL. Effetti ta 'Anacetrapib f'Pazjenti b'Mard Vaskulari Aterosclerotic (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.