Quddiem ostakli fl- iżvilupp ta 'vaċċin tradizzjonali ta' l-HIV , ix-xjentisti taw attenzjoni akbar fis-snin riċenti biex jidentifikaw mekkaniżmi immuni li jistgħu jgħinu lill-ġisem jiġġieled, jew saħansitra jipprevjeni, infezzjoni ta 'l-HIV.
L-evidenza għal dan l-approċċ hija b'saħħitha. Aħna diġà nafu, per eżempju, li hemm subsett ta 'individwi msejħa kontrolluri ta' elite li jidhru li jistgħu jikkontrollaw l-HIV mingħajr l-użu tad-drogi.
Meta tħares mill-qrib lejn dawn l-individwi, ir-riċerkaturi setgħu jiżolaw għadd ta 'fatturi assoċjati ma' din il-protezzjoni naturali.
Kap fost dawn huma tip ta 'proteini immuni msejħa antikorpi li jinnewtralizzaw b'mod wiesa' (bNAbs) , li spiss jidhru f'kontrolluri elite u, b'differenza minn antikorpi "tipiċi", jistgħu jinnewtralizzaw diversità wiesgħa ta 'razez ta' l-HIV .
F'Novembru 2016, xjenzati ma 'l-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa ħabbru l-iskoperta bNAb ġdida, imsejħa N6, li kienet kapaċi tinnewtralizza 98 fil-mija tar-razez kollha ta' l-HIV f'testijiet ta 'laboratorju pre-kliniċi. Dan l-aġent immuni ġdid, iżolat minn kontrollur ta 'l-elite ta' l-HIV, kien allegatament 10 darbiet aktar effettiv meta qatel l-HIV minn kwalunkwe bNAb ieħor magħruf bħalissa.
Nifhmu Antikorpi Ġeneralment Newtralizzati
L-antikorpi huma proteini forma ta 'Y prodotti mis- sistema immuni biex jgħinu fil-ġlieda kontra l-patoġeni li jikkawżaw il-mard bħal batterji jew vajrusis.
B'mod ġenerali, ħafna minnhom huma pprogrammati biex jiġġieldu tip wieħed ta 'patoġenu u patoġen waħdu - sitwazzjoni problematika minħabba li l- HIV qiegħed dejjem jivvjaġġa u jista' jaħrab mill-iskoperta sempliċement billi ma jkunx rikonoxxibbli għall-antikorp difensiv.
Min-naħa l-oħra, il-BNAbs jistgħu jsegwu l-HIV anke billi jimmodifika u jimmodifika, u jidentifika l-virus mhux permezz tal-konformazzjoni strutturali tiegħu iżda minn riċetturi fuq il-wiċċ tal-virus (imsejħa siti li jorbtu CD4), li huma ħafna inqas suxxettibbli għal bidla.
Filwaqt li l-bNAbs huma l-aktar frekwentament assoċjati mal-kontroll ta 'l-elite, huma fil-fatt jiżviluppaw fil-persuni kollha bl-HIV, għalkemm b'rata ferm aktar baxxa.
F'ħafna kontrolluri ta 'l-elite, il-preżenza ta' bNAbs hija kkunsidrata innata, li jfisser li huma preżenti fil-ħin ta 'l-infezzjoni. F'kontrolluri mhux elite, ġeneralment l-bNAbs jidhru fi żmien 2-3 snin mill-infezzjoni inizjali, sa liema ħin il-vajrus ikun integrat fih innifsu fiċ-ċelloli u tessuti msejħa ġibjuni moħbija , fejn jibqa 'fil-biċċa l-kbira moħbi minn sejbien immuni.
Ix-xjentisti issa jemmnu li jekk jistgħu jistimulaw is-sistema immunitarja biex jipproduċu bNAbs "fuq talba", jistgħu jkunu kapaċi jew jipprevjenu infezzjoni jew inaqqsu l-kors tal-marda, mingħajr jew mingħajr l-għajnuna ta 'mediċini.
L-Istorja Naturali ta 'Antikorpi Ġodda Neutralizanti
Filwaqt li l-ewwel xjenzati bdew jidentifikaw l-BNAs lura fil-bidu tad-disgħinijiet, fl-2009 kien biss li għadd ta 'kandidati effettivi ħafna ġibdu l-attenzjoni ta' riċerkaturi tal-vaċċin. Fost dawn kien VRC01, bNAb li kien iżolat minn raġel Afrikan Amerikan u kien aktar tard muri li jinnewtralizza 90 fil-mija tar-razez kollha ta 'l-HIV-1.
VRC01 jaħdem billi jwaħħal mas-sit li jgħaqqad CD4 fuq il-wiċċ tal-virus, li jipprevjeni l-HIV milli jidħol f'ċellula ospitanti vulnerabbli.
Il-provi tal-annimali bikrija li qed jinvestigaw il-VRC01 urew wegħda, bil-primati injettati bl-antikorpi li juru l-kontroll virali għal perjodu ta 'sitt xhur.
Il-provi umani, għall-kuntrarju, kienu fil-biċċa l-kbira diżappuntanti. Studju tal-2016 mill-Grupp tal-Provi Kliniċi tal-AIDS wera li infużjonijiet ġol-vina ta 'VRC01, filwaqt li ġew ittollerati tajjeb, ftit li xejn kellhom sostenn għal kontroll virali f'parteċipanti li kienu ġew miġbuda' l barra mid-drogi tagħhom. Injezzjonijiet multipli ma setgħux itejbu fuq dawn ir-riżultati.
L-iskoperta ta 'l-antikorp N6 il-ġdid hija meqjusa sinifikanti fost dawk li jarawha suċċessur naturali għal VRC01, kemm fil-linaġġ ġenetiku kif ukoll fil-qawwa tiegħu.
U hemm evidenza qawwija biex tappoġġja dawn il-fehmiet.
Preċedenti għal N6, il-biċċa l-kbira tal-kandidati bNAb jew kienu estremament wiesgħa iżda ħafif qawwija (bħalma kien il-każ tal-VRC01) jew estremament qawwi iżda inqas wiesa '. N6 jidher, għall-inqas fi provi pre-kliniċi, li jkun effettiv fiż-żewġ naħat, li jinnewtralizza 98% ta '181 razez differenti tal-HIV (inkluż 16 minn 20 razez immuni għal bNAB oħra tal-klassi tiegħu).
Ħafna mill-effettività tagħha tista 'tiġi attribwita l-istruttura mhux tas-soltu ta' l-antikorp, li jippermettilha li tevita karboidrati "ġamm tal-bieb" li jipprevjenu li bNAbs oħra jingħaqdu mal-virus.
Se N6 Iftaħ il-Bieb għal Vulkanizzar ta 'l-HIV?
Jekk N6 jkun jista 'jikseb l-istess riżultati fi provi umani, ikun l-ewwel aġent tali li jikkumpensa għad-diversità tal-HIV, kemm fuq livell individwali kif ukoll fuq livell ibbażat fuq il-popolazzjoni.
Dak ma jfissirx li mhux se jolqot l-istess ostakoli li dehru l-provi bikrija ta 'VRC01, fejn l-inokulazzjoni diretta naqset milli tirreplika l-benefiċċji tal-kontroll tal-elite. Bl-istess mod, hemm ftit evidenza li tissuġġerixxi li nistgħu ninkoraġġixxu lis-sistema immunitarja tipproduċi dawn l-antikorpi weħidha, għallinqas fi kwantitajiet suffiċjenti biżżejjed biex titqies bħala protettiva.
Waħda mill-ikbar sfidi li qed jiffaċċjaw ir-riċerkaturi hija l-fatt li l-induzzjoni ta 'BNAb wieħed wriet li kienet ferm diffiċli. Tipikament, meta x-xjentisti jippruvaw iwasslu rispons, il-korp se jwieġeb b'rispons kontradittorju, wieħed li effettivament ixekkel l-effett. Essenzjalment huwa l-mod tal-ġisem li "jpoġġi l-brejkijiet" fuq is-sistema immunitarja biex jiżgura li la taħdem sew (kif jiġri b'mard awtoimmuni ) jew taħt l-attivat (bħal ma jiġri b'disturbi soppressivi immuni).
Kwistjonijiet aktar kumplikati huma l-ġibjuni moħbija fejn l-HIV jista 'jibqa' protett mis-sejbien għal ħafna snin u anke għexieren ta 'snin. Il-problema hija din: il-virus li jiċċirkola l-ewwel biss jista 'jiġi newtralizzat b'bNAbs; dawk moħbija 'il bogħod f'reċipjenti ċellulari ma jistgħux. Huwa biss b '"kicking" ta' l-HIV milli jaħbi li l-BNAbs għandhom iċ-ċans li jagħmlu kura permanenti sterilizzanti. L-istrateġija multidimensjonali, magħrufa bħala "kick-kill", llum hija meqjusa bħala prijorità fost it-timijiet ewlenin ta 'riċerka dwar l-HIV.
Il-Futur tar-Riċerka bNAb
Jekk xjenzati jistgħux jegħlbu xi wieħed minn dawn l-ostakoli għad irid jarah. Dak li nagħmlu jafu għal ċerti huwa li l-N6 imur lil hinn minn kwalunkwe BNAs oħra li bħalissa qed jiġu investigati, kemm fil-wisa 'tiegħu kif ukoll f'potenzjal newtralizzat.
Minħabba l-qawwa tiegħu, N6 jidher li għandu vantaġġ fuq il-VRC01 sakemm jista 'jkun jista' jiġi injettat minn taħt il-ġilda, aktar milli minn IV. Barra minn hekk, l-abilità tagħha li tinnewtralizza kważi r-razez kollha tal-HIV tfisser li tista 'tuża bħala mezz biex it-tnejn ikunu trattati u prevenuti l-infezzjonijiet.
Waqt li wieħed jeħtieġ li javviċina r-riċerka b'nota ta 'prudenza, fuq il-karta jidher li huwa pjuttost promettenti. L-istadju li jmiss se jespandi għal provi in vivo fuq l- annimali, li x'aktarx jibdew f'xi żmien kmieni fl-2017.
Sadanittant, żewġ provi ta 'Fażi II huma stabbiliti biex jibdew fl-2017, u jesploraw l-użu ta' VRC01 bħala forma ta 'prevenzjoni ta' l-HIV (popolarment magħrufa bħala profilassi ta 'pre-esponiment għall-HIV, jew PrEP ).
Il-provi umani fuq skala kbira se jiddeterminaw jekk il-VRC01 jistax jipprovdi benefiċċju protettiv fost persuni li huma negattivi għall-HIV sakemm żewġ infużjonijiet ġol-vina. L-ewwel se ssir f'24 sit fil-Brażil, il-Peru u l-Istati Uniti, b'inġistrazzjoni ta '2,700 raġel u persuni transġeneru li għandhom sess mal-irġiel . It-tieni se jirrekluta 1,500 mara f'Botswana, Kenja, Malawi, il-Możambik, l-Afrika t'Isfel, it-Tanżanija u ż-Żimbabwe.
> Sorsi:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: L-Effett ta 'VRC01 fuq Kinetika Virali Wara Interruzzjoni Kulturali Analitika." Konferenza dwar Retroviruses u Infezzjonijiet Opportunistiċi (CROI); Boston, Massachusetts; Frar 22-25, 2016; Astratt tal-konferenza 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Effett ta 'l-Infużjoni ta' Antikorp Newtralizzanti Ġeneralment VRC01 fuq ir-Rebound tal-Plażma ta 'l-HIV." Konferenza dwar Retroviruses u Infezzjonijiet Opportunistiċi (CROI); Boston, Massachusetts; Frar 22-25, 2016; Astratt tal-konferenza 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "BNAber: database ta 'antikorpi li jinnewtralizzaw b'mod wiesa'." Riċerka dwar l-Aċidu Nukleiku. Jannar 2014; 42 (Ħruġ tad-database): D1133-1139.
> Network ta 'Provi ta' Prevenzjoni ta 'l-HIV (HPTN). "Studji HPTN: Lista ta 'Studju - HVTN 704 / HPTN 085 u HVTN 703 / HPTN 081." Washington, DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikazzjoni ta 'Sit li jorbot CD4 Antikorp għall-HIV Dik il-Paċi tan-Newtralizzazzjoni tal-Lvant Qarib Evolut." Immunità. 15 ta 'Novembru 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.