Inibituri PCSK9 juru wegħda, iżda għandna bżonn ħafna iktar informazzjoni
Klassi ġdida ta 'mediċini kontra l-kolesterol-l-inibituri PCSK9-qed toħloq ħafna buzz fil-komunità tal-kardjoloġija, u diversi rapporti jissuġġerixxu li dawn id-drogi ġodda jistgħu jkunu alternattiva kbira għal pazjenti li għandhom diffikultà biex jieħdu statins . L-ewwel żewġ inibituri PCSK9-Repatha (evolucumab) u Praluent (alirocumab) - ġew approvati għall-użu fl-2015.
Il-mediċini li jinibixxu PCSK9 jistgħu tabilħaqq jirrapreżentaw avvanz kbir fit-tnaqqis tal-kolesterol.
Madankollu, is-sikurezza fit-tul u l-effikaċja tagħhom għadhom ma ġewx stabbiliti għal kollox. Li, u l-ispiża għolja ħafna tagħhom, tħalli lit-tobba l-aktar għadhom mhux ċert illum dwar il-post xieraq tagħhom fil-mediċina klinika.
Kif jaħdmu l-Inibituri PCSK9?
Dawn id-drogi jinibixxu r-regolatur tal-kolesterol imsejjaħ "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) fil-fwied. Il-wiċċ taċ-ċelluli tal-fwied fih riċetturi ta 'LDL, li jorbtu l-partiċelli LDL li jiċċirkolaw (li fihom il- kolesterol LDL ) u neħħihom mid-demm. Kemm il-partiċelli ta 'l-LDL kif ukoll ir-riċetturi ta' l-LDL imbagħad jiġu mċaqalqa fiċ-ċelloli tal-fwied, fejn il-partiċelli LDL huma maqsumin bejniethom. Ir-riċetturi ta 'LDL imbagħad jerġgħu lura għall-wiċċ taċ-ċelloli tal-fwied, fejn jistgħu "jaqbdu" aktar partiċelli ta' LDL.
PCSK9 huwa proteina regolatorja li tintrabat ukoll mar-riċetturi LDL. Ir-riċetturi LDL marbuta mill-PCSK9 mhumiex riċiklati lura fil-wiċċ taċ-ċellula, iżda minflok huma mqassma ġewwa ċ-ċellula.
Għalhekk, PCSK9 jillimita l-kapaċità tal-fwied biex tneħħi l-kolesterol LDL mid-demm. Billi jinibixxu PCSK9, dawn il-mediċini ġodda effettivament itejbu l-kapaċità tal-fwied biex ineħħu l-kolesterol LDL u jnaqqsu l-livelli tad-demm ta 'LDL.
Meta inibitur PCSK9 jiġi miżjud ma 'terapija b'doża għolja ta' statin, il-livelli tal-kolesterol LDL huma mmexxija regolarment taħt 50 mg / dL, u ta 'spiss għal 25 mg / dL jew inqas.
L-Inibituri PCSK9
Meta l-proteina regolatorja PCSK9 ġiet skoperta fil-bidu tas-snin 2000, ix-xjentisti minnufih jirrikonoxxu li l-inibizzjoni ta 'din il-proteina għandha tirriżulta f'livelli ta' LDL sostanzjalment imnaqqsa tal-kolesterol. Il-kumpaniji tad-drogi nedew istantanjament f'tellieqa biex jiżviluppaw inibituri PCSK9.
B'mod notevoli, tnejn minn dawn il-mediċini diġà ġew żviluppati u ttestjati fi provi kliniċi: evolucumab (Repatha, żviluppat minn Amgen) u alirocumab (Praluent, żviluppat minn Sanofi u Regeneron). Dawn iż-żewġ mediċini huma antikorpi monoklonali , iddisinjati biex ikollhom effett biss fuq PCSK9, u (teoretikament, mill-inqas) imkien ieħor. It-tnejn li huma jingħataw b'injezzjoni taħt il-ġilda (bħal terapija bl-insulina), u jingħataw darba jew darbtejn fix-xahar.
Provi Kliniċi B'inibituri PCSK9
Saru provi kliniċi bikrija b'evucumab (il-provi OSLER) u b'alirocumab (il-provi ODYSSEY), iddisinjati biex jevalwaw is-sigurtà u t-tollerabilità ta 'dawn il-mediċini ġodda.
F'dawn il-provi, aktar minn 4500 pazjent li l-livelli tal-kolesterol tagħhom kienu ppruvati diffiċli biex jittrattaw irċevew waħda jew oħra minn dawn il-mediċini. Il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu jew inibitur PCSK9 flimkien ma 'mediċina statin, jew mediċina statin waħidha. Innota li l- ebda pazjent ma ġie ttrattat biss bl-inibitur PCSK9.
Il-parteċipanti kollha fl-istudju rċevew statins.
Ir-riżultati f'dawn il-provi kollha kienu simili - il-kolesterol LDL tnaqqas f'pazjenti li kienu qed jirċievu inibitur tal-PCSK9 b'madwar 60 fil-mija, meta mqabbla ma 'gruppi ta' kontroll ikkurati bi statin waħdu. Dawn il-provi bikrija ma kinux iddisinjati speċifikament biex ikejlu titjib f'riżultati kardjovaskulari, iżda r-riżultati osservati f'persuni randomised biex jirċievu inibitur tal-PCSK9 kienu promettenti.
Fl-aħħar tal-2016 l-istudju GLAGOV wera li, f'968 persuna b'mard tal-arterja koronarja (CAD) li kienu randomised għal trattament b'eventokumab flimkien ma 'statin jew statin waħdu, dawk li kienu qed jirċievu evolocumab esperjenzaw (bħala medja) tnaqqis ta' 1% tal- plakki aterosklerotiċi tagħhom - riżultat pjuttost favorevoli.
L-ewwel prova maġġuri mfassla biex tevalwa l-eżiti kliniċi fuq inibitur PCSK9, il-prova FOURIER, ġiet ippubblikata kmieni fl-2017. Dan l-istudju kbir irreġistra aktar minn 27,000 persuna b'DC, u għal darb'oħra randomised biex jirċievu evolocumab flimkien ma 'statin kontra statin waħdu. Wara medja ta 'żmien ta' follow-up ta '22 xahar, l-eżiti kliniċi fil-grupp evolocumab tjiebu b'mod sinifikanti mil-lat statistiku, għalkemm biss sa ċertu punt. Speċifikament, ir-riskju ta 'attakk tal-qalb tnaqqas b'1.5 fil-mija, ir-riskju li jkollok bżonn ta' terapija medika invażiva wkoll b'1.5 fil-mija, u r-riskju ta 'puplesija b'0.4 fil-mija. L-inċidenza tal-mewt ma tnaqqsetx b'mod sinifikanti. Filwaqt li x'aktarx li l-kobor tal-benefiċċju kliniku se jitjieb b'ħinijiet itwal ta 'segwitu, id-dokumentazzjoni għal ċert li dan ikun il-każ se jieħu ftit aktar snin.
Effetti sekondarji b'inibituri PCSK9
Fi studji kliniċi b'inibituri PCSK9, maġġoranza tal-pazjenti kellhom mill-inqas xi effetti sekondarji, prinċipalment reazzjonijiet tal-ġilda fis-sit tal-injezzjoni, iżda reazzjonijiet avversi inkludew ukoll uġigħ fil- muskoli (simili għall- effetti sekondarji tal - muskoli ) u problemi newroċettivi (speċifikament amnesija u indeboliment tal-memorja). Fl-istudji inizjali dan l-effett sekondarju ta 'l-aħħar deher f'madwar 1 fil-mija tal-pazjenti randomised għal inibitur PCSK9.
L-inċidenza ta 'problemi konjittivi , filwaqt li baxxi, qajmet xi bnadar kawtari. Fi studju sekondarju tal-prova FOURIER, ma kienx hemm differenzi sinifikanti fil-funzjoni konjittiva bejn persuni li kienu qed jirċievu evolocumab flimkien ma 'statin, meta mqabbla ma' nies li kienu qed jirċievu statin waħdu. Madankollu, il-kwistjoni tibqa 'jekk il-livelli tal-kolesterol li jmexxu għal livelli baxxi ħafna għal perjodu twil ta' żmien jistgħu jżidu r-riskju ta 'tnaqqis konjittiv, ikun x'ikun id-drogi jintużaw biex jagħmlu dan. Għal darb'oħra, hemm bżonn ta 'segwitu fuq perjodu ta' żmien itwal biex titjieb aħjar din il-kwistjoni importanti.
Inibituri PCSK9 fil-Perspettiva
L-inibituri tal-PCSK9 jistgħu fil-fatt jirriżultaw fi progress kbir fit-trattament tal-kolesterol, u fit-tnaqqis tar-riskju kardjovaskulari. Madankollu, minkejja l-entużjażmu espress minn bosta kardjoloġisti, għandna nżommu l-affarijiet fil-perspettiva xierqa għal issa.
L-ewwel , filwaqt li r-riżultati kardjovaskulari b'dawn il-mediċini ġodda jidhru li huma mtejba b'mod sinifikanti (fi studji relattivament qosra), il-kobor tat-titjib s'issa mhuwiex kbir ħafna. Se jkun hemm bżonn ta 'segwitu fuq medda twila ta' żmien biex verament jara kemm dawn id-drogi jipproduċu l-benefiċċji u, b'mod partikolari, jekk eventwalment jipprovdux benefiċċju ta 'mortalità fit-tul.
It-tieni , bħad-drogi disinjaturi kollha moderni (drogi magħmula apposta għal mira molekolari speċifika), l-inibituri tal-PCSK9 huma ħafna, għaljin ħafna. L-użu tagħhom, għall-inqas fis-snin tal-bidu, kważi ċertament se jkun limitat għal nies li huma f'riskju għoli ħafna, u li r-riskju tagħhom ma jistax jitnaqqas sostanzjalment b'patinini statins-bħal nies b'iperkolesterolemija familjali .
It-tielet , filwaqt li dawn il-mediċini qed jiġu diskussi bħala sostitut għat-terapija tal-istatin, għandna ninnotaw li l-provi kliniċi sal-lum użawhom flimkien ma ' statins, u mhux minflok statins. Għalhekk, fil-fatt ma għandniex tagħrif kliniku biex tgħidilna jekk jistgħux jirriżultaw sostituti tal-istatin vijabbli.
Ir-raba ' , filwaqt li l-profil ta' sigurtà tal-mediċini PCSK9 s'issa jidher promettenti, għad hemm mistoqsijiet miftuħa; b'mod partikolari, dwar jekk il-kolesterol tas-sewqan għal livelli ultra-baxxi għal perjodu twil ta 'żmien jistax jirriżulta mill-inqas parzjalment kontroproduttiv, speċjalment fir-rigward tal-funzjoni konjittiva.
> Sorsi:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. L-effett ta 'Evolocumab fuq il-Progressjoni tal-Mard Koronarju f'Pazjenti kkurati b'Stinin. Il-Prova Klinika ta 'GLAGOV Randomized. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. L-Effikaċja u s-Sikurezza ta 'Alirocumab fit-Tnaqqis ta' Lipidi u Avvenimenti Kardjovaskulari. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab u Riżultati Kliniċi f'Pazjenti b'Mard Kardjovaskulari. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Effikaċja u Eżenzjoni ta 'Evolocumab fit-Tnaqqis ta' Lipidi u Avvenimenti Kardjovaskulari. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. It-tnaqqis tal-Kolesterol LDL huwa Tajjeb, iżda Kif u f'liema? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.