Is-sindrome ta 'Li-Fraumeni, jew LFS, huwa kundizzjoni ġenetika li tippreżenta lill-individwi għal varjetà ta' kanċers differenti. Nies b'LFS ħafna drabi jiżviluppaw dawn il-kankri aktar kmieni fil-ħajja milli dak li hu tipiku fil-popolazzjoni ġenerali. Jista 'jkun hemm ukoll riskju akbar ta' kanċers tat-tieni jew sussegwenti fil-LFS.
Is-sindromu l-ewwel ġie rikonoxxut f'bosta familji li żviluppaw varjetà wiesgħa ta 'kanċers differenti, speċjalment sarkomi, fil-bidu tal-ħajja.
Barra minn hekk, jidher li l-membri tal-familja x'aktarx jiżviluppaw kanċer multiplu, ġdid u differenti matul ħajjithom. Frederick Li u Joseph Fraumeni, Jr, kienu tobba li l-ewwel rapportaw dwar dawn is-sejbiet fl-1969, u hekk kif l-LFS kiseb l-isem tiegħu.
Għaliex ir-Riskju Ogħla ta 'Kanċer?
Nies bis-sindrome ta 'Li-Fraumeni għandhom riskju ogħla ta' kanċer għaliex wirtu dak li hu magħruf bħala mutazzjoni tal-ġerminazzjoni f'ġene importanti msejjaħ TP53.
Mutazzjoni tal-ġerminazzjoni hija bidla ġenetika li seħħet fil-linja tal-ġerminali tal-ġenituri tal-individwu affettwat, jiġifieri mutazzjoni li fil-bidu sseħħ fiċ-ċelloli fl-ovarji jew testikoli li joħolqu bajd u sperma. Il-mutazzjonijiet f'dawn iċ-ċelloli huma l-uniċi tipi ta 'mutazzjonijiet li jistgħu jgħaddu direttament lill-frieħ fil-ħin tal-konċepiment meta l-bajd u l-isperma jiltaqgħu biex jiffurmaw ċigot. Għalhekk, il-mutazzjonijiet ġerminali se jaffettwaw kull ċellola fil-ġisem tal-frieħ il-ġdid; b'kuntrast, mutazzjonijiet somatiċi jiżviluppaw x'imkien f'xi individwu f'xi punt wara l- konċepiment, jew ħafna, ħafna iktar tard, u jaffettwaw numru varjabbli ta 'ċelloli fil-ġisem.
Il-mutazzjonijiet ewlenin tal-linja ġerminali fil-familji b'LFS huma dawk li jaffettwaw il-funzjoni tal-ġene TP53. Fid-dinja tar-riċerka dwar il-kanċer, il-ġene TP53 tant huwa kritiku li ġie msejjaħ "il-gwardjan tal-ġenoma".
TP53 huwa ġene li jrażżan it-tumur - jiġifieri, huwa ġene li jipproteġi ċellula minn pass wieħed fit-triq għall-kanċer.
Meta dan il-ġeni jimmotiva b'mod li ma jaħdimx kif kien maħsub, jew b'tali mod li l-funzjoni tiegħu titnaqqas ħafna, iċ-ċellula tista 'tavvanza għall-kanċer, ħafna drabi flimkien ma' bidliet ġenetiċi oħra. L-ittestjar għall-mutazzjonijiet ġerminali TP53 ġie żviluppat għall-ewwel darba fl-1990 meta r-rabta bejn il-p53 u l-LFS ġiet ikkonfermata. Minn dakinhar, instabu kważi 250 mutazzjoni matul il-ġene TP53 .
Mutazzjoni f'ġen ieħor, hCHK2, ġiet ukoll assoċjata ma 'LFS, madankollu, is-sinifikat tagħha mhuwiex ċar. Il-ġene hCHK2 huwa ġene li jrażżan it-tumur li huwa attivat bħala reazzjoni għall-ħsara tad-DNA. Numru żgħir biss ta 'familji jġorru din il-mutazzjoni, u dawk affettwati għandhom firxa simili ta' tumuri malinni bħal dawk b'mutazzjonijiet TP53.
Kif Għoli huwa r-Riskju?
Ġie stmat li, b'mod ġenerali, persuna b'LFS għandha ċans ta '50 fil-mija li tiżviluppa l-kanċer sa l-età ta' 40 sena u daqs ċans ta '90 fil-mija bl-età ta' 60 sena. Jekk għandek LFS, ir-riskju individwali tiegħek jiddependi parzjalment fuq kemm jekk inti raġel jew mara, ma 'nisa li ġeneralment għandhom riskju ogħla mill-irġiel.
Jekk tħares lejn ir-riskju tul ħajjitha ta 'kanċer fl-irġiel u n-nisa b'LFS fl-età ta' 50 sena, ir-riskju li jiżviluppa kanċer jinqasam kif ġej: 93% għan-nisa u 68% għall-irġiel.
Jekk jiżviluppaw kanċer, in-nisa għandhom it-tendenza li jiżviluppaw dak il-kanċer f'età bikrija: 29 sena, bħala medja, kontra 40 sena fl-irġiel.
Ir-riskju ogħla fin-nisa huwa l-aktar minħabba l-kanċer tas-sider li jibda kmieni, skond l-istudju ta 'Mai u kollegi. Dawn ir-riċerkaturi sabu wkoll li, fost nisa li ttestjaw pożittivi għal mutazzjonijiet ta 'TP53, il-kanċer tas-sider kien bil-bosta l-aktar mard komuni. L-inċidenza kumulattiva tal-kanċer tas-sider kienet ta 'madwar 85 fil-mija b'età ta' 60 sena. Fl-istess studju, ir-riskju tal-kanċer tas-sider żdied b'mod sinifikanti waqt l-20s tal-mara, u kkonferma li l-iskrining tal-kanċer tas-sider li jibda minn 20 sena huwa prattika tajba f'nisa b'LFS.
Dan il-livell ta 'riskju għal mutazzjonijiet ta' TP53 huwa komparabbli għal dak li deher f'nisa b'mutazzjonijiet ġerminali fi BRCA1 u BRCA2-dawn il-ġeni żdiedu bi prominenza b'rappurtaġġ popolari dwar ittestjar ġenetiku ta 'mutazzjonijiet BRCA1 / 2 u mastektomija preventiva (minn ċelebritajiet bħal Angelina Jolie).
X'inhuma l-Kanċer Ċentrali Involut?
Kwalunkwe kanċer jista 'jiżviluppa fi kwalunkwe individwu fi kwalunkwe ħin. Madankollu, in-nies b'LFS huma magħrufa li għandhom dijanjożi bikrija tal-kanċer u riskju għoli ta 'ħajja ta' diversi tipi ta 'kanċer "ċentrali", inklużi dawn li ġejjin:
- Osteosarcoma -l-aktar tip komuni ta 'kanċer li jibda fl-għadam
- Sarkomi tat-tessut artab- tip ta 'kanċer li jiżviluppa minn ċerti tessuti, bħal xaħam, muskolu, nervituri, tessuti fibrużi, vini, jew tessuti tal-ġilda fil-fond
- Kanser tas-sider bikri
- Tumuri tal-moħħ
- Lewkimja - kanċer taċ-ċelloli li jiffurmaw id-demm
- Karċinoma adrenali kortikali - kanċer tal-kortiċi adrenali, li huwa s-saff ta 'barra tal-glandoli adrenali. Il-glandoli adrenali jinsabu fuq il-kliewi u għandhom rwol importanti f'diversi funzjonijiet ormonali.
Fi studju ta 'Kleihues ta' l-1997, is-sarkoma l-aktar identifikat b'mod komuni f'LFS kien osteosarcoma, li jikkorrispondi għal 12.6 fil-mija tal-każijiet, segwit minn tumuri tal-moħħ (12 fil-mija) u sarkomi tessuti rotob (11.6 fil-mija). Mis-sarkomi tat-tessut artab, ir-rabdomijosarkomi (RMS) huma l-aktar identifikati frekwentement. Sarkomi oħra anqas frekwenti rrappurtati jinkludu fibrosarcomas (li m'għadhomx meqjusa bħala entità vera), fibroxantomi atipiċi, leiomyosarcomas, liposarcomas orbitali, sarkomi taċ-ċelluli tal-magħżel, u sarkomi pleomorfiċi mhux iddifferenzjati. In-neoplażmi ematoloġiċi, jew kanċer tad-demm (bħal lewkimja limfoblastika akuta u limfoma ta 'Hodgkin) u karċinomi adrenokortiċi seħħew bi frekwenza ta' 4.2 u 3.6 fil-mija, rispettivament.
Hekk kif ġew identifikati aktar familji b'mutazzjonijiet ġenetiċi tipiċi ta 'LFS, ħafna aktar kanċer ġew implikati.
L-ispettru tal-kanċer tal-LFS estenda biex jinkludi melanoma, pulmun, passaġġ gastro-intestinali, tirojde, ovarji u kanċer ieħor.
Ibbażat fuq evalwazzjonijiet tradizzjonali, ir-riskju li jiżviluppa sarkoma tat-tessut artab u kanċer tal-moħħ jidher li huwa l-ikbar fit-tfulija, filwaqt li r-riskju ta 'osteosarcoma jista' jkun l-ogħla waqt l-adolexxenza u r-riskju ta 'kanċer tas-sider femminili jiżdied b'mod sinifikanti madwar 20 sena u jibqa' adulta. Madankollu, dawn l-istatistiċi huma suġġetti għal tibdil, peress li l-prattiki ta 'l-ittestjar għall-ġeni tal-predisposizzjoni tal-kanċer kienu qed jevolvu.
Kif huwa ddefinit is-Sindrome Li-Fraumeni?
Hemm kriterji u definizzjonijiet differenti għal dan is-sindromu. Uħud huma aktar inklużivi minn oħrajn. LFS Classic hija d-definizzjoni l-aktar restrittiva, minħabba li tirrikjedi dijanjosi ta 'sarkoma qabel l-età ta' 45 sena, filwaqt li definizzjonijiet sussegwenti bħalma huma l-kriterji ta 'Chompret ippruvaw jintewwew f'għarfien xjentifiku li qed jevolvi dwar it-tipi ta' tumuri u dwar l-etajiet fid-dijanjosi.
Kriterji klassiċi tal-LFS:
- Inti djanjostikat b'sarkoma (tip ta 'kanċer li jinkludi ċelloli ta' muskoli / skeletriċi / ġogi / oriġini ta 'xaħam) qabel l-età ta' 45 sena u
- Relatur ta 'l-ewwel grad (ġenitur, aħwa jew tifel / tifla) bi kwalunkwe kanċer dijanjostikat qabel l-età ta' 45 sena u
- Relatur ieħor ta 'l-ewwel jew it-tieni grad (jinkludi zwiemel, zijiet, u aktar) bi kwalunkwe kanċer dijanjostikat qabel l-età ta' 45 sena jew sarkoma dijanjostikata fi kwalunkwe età.
Kriterji bħal Li-Fraumeni (LFL):
- Il-kriterji tal-LFL joħolqu xibka usa 'biex jinkludu tipi oħra ta' kanċer u jinkludu xi qraba dijanjostikati wara l-45 sena, u hemm żewġ definizzjonijiet differenti fl-użu:
- Definizzjoni tal-Birch: Inti dijanjostikat b'kankun tat-tfal jew sarkoma, tumur tal-moħħ jew karċinoma adrenokortika dijanjostikata qabel l-età ta '45 sena u relatur ta' l-ewwel jew it-tieni grad b'kanċer Li-Fraumeni tipiku (sarkoma, kanċer tas-sider, tumur tal-moħħ, adrenokortiku karċinoma, jew lewkimja) fi kwalunkwe età u relatur ta 'l-ewwel jew it-tieni grad ma' kwalunkwe kanċer qabel l-età ta '60 sena.
- Definizzjoni tas-sallur: Għandek 2 qraba ta 'l-ewwel jew it-tieni grad b'tumuri malinni relatati ma' Li-Fraumeni (sarkoma, kanċer tas-sider, tumur tal-moħħ, lewkimja, tumur adrenokortiku, melanoma, kanċer tal-prostata, kanċer tal-pankreas) f'kull età.
Kriterji ta 'Chompret:
- Int għandek tumur li jappartjeni għall-ispettru tat-tumur Li-Fraumeni (sarkoma tat-tessuti rotob, osteosarcoma, kanċer tas-sider premenopożiv, tumur tal-moħħ, kanċer tal-pulmun adrenokortiku, lewkimja jew kanċer tal-pulmun bronkoalveolari) qabel 46 sena u mill- grad relatat ma 'tumur Li-Fraumeni (ħlief kanċer tas-sider, jekk għandek kanċer tas-sider) qabel l-età ta' 56 sena jew b'tumuri multipli jew
- Int għandek tumuri multipli (ħlief tumuri multipli tas-sider), 2 minnhom jappartjenu għall-ispettru tat-tumur Li-Fraumeni u l-ewwel wieħed ikun seħħ qabel l-età ta '46 sena jew
- Int tkun iddijanjostikat b'karċinoma adrenokortika jew tumur tal-plexus tal-korojdi, irrispettivament mill-istorja tal-familja.
Skond ir-reviżjoni ta 'LFS minn Schneider u l-kollegi, mill-inqas 70 fil-mija ta' individwi ddijanjostikati b'mod kliniku (jiġifieri, billi tuża definizzjonijiet bħal dawk ta 'hawn fuq) għandhom mutazzjoni ġerminali ħsara li tista' tiġi identifikata fil-ġene TP53 suppressor tat-tumur.
Ġestjoni tal-Kanċer
Jekk individwu b'LFS jiżviluppa kanċer, huwa rrakkomandat it-trattament tal-kanċer ta 'rutina, bl-eċċezzjoni tal-kanċer tas-sider, li fiha hija rakkomandata mastektomija, aktar milli lumpectomy, sabiex jitnaqqsu r-riskji ta' tieni kanċer tas-sider u wkoll biex tiġi evitata terapija bir-radjazzjoni.
Dawk bl-LFS huma avżati biex jevitaw it-terapija bir-radjazzjoni kull meta jkun possibbli sabiex jillimitaw ir-riskju għal tumuri sekondarji ta 'mwieżen ikkawżati minn radjazzjoni. Madankollu, meta r-radjazzjoni titqies bħala medikament neċessarja biex ittejjeb iċ-ċans ta 'sopravivenza minn malinja mogħtija, din tista' tintuża fid-diskrezzjoni tat-tabib u l-pazjent li jkun qed jikkura.
Skrinjar u Sorveljanza
Kien hemm sejħa dejjem tikber għall-esperti biex jiffurmaw konsensus dwar kif il-familji bl-FLS għandhom jiġu eżaminati u kkurati. Sfortunatament, waqt li x-xjenza qed tevolvi malajr, għadu ma jeżisti l-ebda kunsens bħal dan fl-oqsma kollha.
Il-frekwenza ta 'mutazzjonijiet TP53 ta' ħsara fil-popolazzjoni ġenerali mhix magħrufa, u l-frekwenza vera ta 'FLS mhix magħrufa. L-istimi jvarjaw bejn 1 f'5,000 u 1 f'20,000. Hekk kif aktar familji jgħaddu minn ittestjar TP53, il-prevalenza vera tal-LFS tista 'ssir aktar ċara.
Indirizzar tar-Riskju tal-Kanċer tas-Sider
Fl-Istati Uniti, il-Linji Gwida Nazzjonali tan-Netwerk Komprensiv tal-Kanċer (NCCN) jirrakkomandaw l-MRI tas-sider annwali għal etajiet ta '20-29 sena u MRI u mammografija annwali minn 30 sa 75 sena. Fl-Awstralja, linji gwida nazzjonali jirrakkomandaw li l-mastektomija bilaterali għandha tiġi offruta, inkella l-MRI tas-sider annwali hija rakkomandata minn 20 sa 50 sena. Schon u l-kollegi jirrakkomandaw li l-għażla għal mastektomija bilaterali li tnaqqas ir-riskju jew screening tas-sider għandha titqies f'nisa mingħajr kanċer b'mutazzjoni fil-ġene TP53 .
Rakkomandazzjonijiet NCCN
Ibbażat fuq il-konstatazzjoni li r-riskju tal-kanċer tas-sider jiżdied b'mod sinifikanti wara t-tieni deċennju, rakkomandazzjonijiet inkludew li għandha titqies mastektomija bilaterali mill-età ta '20 sena. Il-qabża annwali tar-riskju tal-kanċer tas-sider f'madwar 40-45 sena u mbagħad tonqos, b'tali mod li mastektomija bilaterali inqas probabbli li jibbenefikaw lin-nisa minn 60 sena.
- Kuxjenza dwar is-sider, li tibda fl-età ta '18-il sena, b'eżaminazzjoni perjodika u konsistenti tas-sider.
- Eżami tas-sider kliniku, kull 6-12-il xahar, li jibda fl-età ta '20 sena
- Età ta '20-29 sena, screening ta' MRI tas-sider b'kuntrast
- Età ta '30-75 sena, screening tal-MRI tas-sider annwali b'kuntrast u mammogram b'kunsiderazzjoni għal Tomosynthesis
- Età> 75 sena, il-maniġment għandu jiġi kkunsidrat fuq bażi individwali.
- Għal nisa b'mutazzjoni ta 'TP53 li huma kkurati għal kanċer tas-sider, u li ma kellhomx mastektomija bilaterali, screening b'MRI tas-sider u mammogram għandhom jibqgħu kif deskritt hawn fuq.
- Meta tiġi diskussa l-għażla ta 'mastektomija li tnaqqas ir-riskju, għandu jkun hemm avukat dwar il-grad ta' protezzjoni, grad ta 'riskju tal-kanċer speċifiku għall-età, għażliet ta' rikostruzzjoni u riskji konkorrenti ta 'kanċer ieħor. Aspetti psikosoċjali, soċjali u tal-kwalità tal-ħajja li għaddejjin minn mastektomija li tnaqqas ir-riskju għandhom jiġu inklużi f'dawn id-diskussjonijiet.
Indirizzar ta 'Riskju ieħor tal-Kanċer
Rakkomandazzjonijiet NCCN
- Eżami fiżiku komprensiv li jinkludi eżami newroloġiku b'indiċi għoli ta 'suspett għal kanċers rari u tieni tumuri malinni f'pazjenti li jbatu minn kanċer kull 6-12-il xahar.
- Kolonoskopija u endoskopija ta 'fuq kull sentejn u 5 snin li jibdew mill-età ta' 25 sena jew 5 snin qabel l-ewwel kanċer tal-kolon magħruf fil-familja (liema minnhom jiġi l-ewwel).
- Eżami dermatoloġiku annwali li jibda minn 18-il sena.
- MRI ta 'ġisem sħiħ ta' kull sena
- MRI annwali tal-moħħ tista 'titwettaq bħala parti mill-MRI tal-ġisem kollu jew bħala eżami separat.
Forom oħra ta 'Screening u Sorveljanza
Kien hemm prova pilota ta 'tomografija ta' emissjoni ta 'positroni (FDG-PET) / CT scans f'adulti b'LFS li skoprew tumuri fi tlieta minn 15-il individwu. Dawn l-iskans tal-PET-CT, għalkemm huma kbar biex jinstabu ċerti tumuri, iżidu wkoll l-esponiment għar-radjazzjoni kull darba li jkunu saru, u għalhekk dan il-metodu ta 'skannjar twaqqaf u nbidel għal MRI għal adulti bi varjanti li jagħmlu ħsara TP53 .
Diversi gruppi ta 'riċerka bdew jużaw programm ta' screening intensiv li jinkludi MRI mgħaġġla tal-ġisem kollu, MRI tal-moħħ, eżami ultrasoniku addominali u testijiet tal-laboratorju tal-funzjoni kortikali adrenali. Dan it-tip ta 'programm ta' sorveljanza jista 'jtejjeb is-sopravivenza ta' persuni b'LFS billi jidentifika tumuri qabel ma jkun hemm xi sintomi, iżda hemm bżonn ta 'aktar studji biex juru li dan it-tip ta' reġim jaħdem f'adulti u tfal b'LFS.
Individwi b'LFS ġew mistoqsija dwar l-attitudnijiet tagħhom lejn is-sorveljanza tal-kanċer, u ħafna jidhru li jemmnu fil-valur tas-sorveljanza biex jikxfu t-tumuri fi stadju bikri. Huma rrappurtaw ukoll sens ta 'kontroll u sigurtà assoċjat mal-parteċipazzjoni fi programm regolari ta' sorveljanza
Ittestjar tat-Tfal għal Mutazzjonijiet TP53
Huwa possibbli li t-tfal u l-adoloxxenti jiġu ttestjati għal mutazzjonijiet ta 'karatteristika tal-LFS, iżda tqajjem tħassib dwar ir-riskji potenzjali, benefiċċji u limitazzjonijiet li jagħmlu dan, inkluż in-nuqqas ta' strateġiji ta 'sorveljanza jew prevenzjoni ppruvati u tħassib dwar stigmatizzazzjoni u diskriminazzjoni.
Ġie rrakkomandat li individwi ta 'inqas minn 18-il sena għall-varjanti patoġeniċi TP53 isiru fi programm li jipprovdi kemm tagħrif ta' qabel it-test kif ukoll wara t-test u pariri.
> Sorsi:
> Ballinger ML, A Aħjar, Mai PL, et al. Sorveljanza tal-linja bażi fis-sindrome ta 'Li-Fraumeni bl-użu ta' immaġni bir-reżonanza manjetika tal-ġisem kollu: meta-analiżi [ippubblikata onlajn 3 ta 'Awwissu, 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Is-Sindrome Li-Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon u Marc Tischkowitz. Implikazzjonijiet kliniċi ta 'mutazzjonijiet ġerminali fil-kanċer tas-sider: TP53. It-Trattament tal-Kanċer tas-Sider. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Riskji ta 'l-ewwel u kanċer sussegwenti fost it-trasportaturi ta' mutazzjoni TP53 fil-koorti NCI LFS. Kanċer . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Linji gwida ta 'prattika klinika NCCN fl-onkoloġija 1.2018 - 3 ta' Ottubru 2017: Evalwazzjoni ġenetika / familjari ta 'riskju għoli: sider u ovarji. Linji Gwida tal-Prattika Klinika NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. Verżjoni tal-2009 tal-kriterji ta 'Chompret għas-sindromu Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.